Генрик Сенкевич родился 5 мая 1846 года недалеко от города Лукова, в имении Воля-Окшейска. У Генрика было пять братьев и сестёр: старший брат Казимеж (умер во время январского восстания) и четыре сестры: Анела, Елена, Зофия и Мария. Вероятно, именно в этот период Сенкевич написал свой первый роман «Ofiara» («Жертвоприношение»); считается, что он уничтожил рукопись неизданного романа.

В 1866—1870 годах учился на медицинском и историко-филологическом факультетах в Главной школе (с 1869 года — Варшавский университет). В печати дебютировал студентом в журнале «Еженедельное обозрение» («Przegląd Tygodniowy», 1869). С 1873 года — постоянный фельетонист «Газеты польской» («Gazeta Polska»). С 1874 года заведовал литературным отделом еженедельника «Нива» («Niwa»), с 1882 года — редактор консервативной газеты «Слово» («Słowo»).

В 1881 году женился на Марии Шеткевич, в браке родилось двое детей, но Мария скончалась от туберкулёза в 1885 году. В 1888 году анонимный поклонник предоставил ему 15 тысяч рублей, на которые Сенкевич создал фонд имени своей покойной жены, выплачивавший стипендии больным туберкулёзом деятелям культуры (стипендиями фонда пользовались, в частности, Мария Конопницкая, Станислав Выспянский, Казимеж Тетмайер). Второй брак с юной Марией Володкович из Одессы (1893) завершился разрывом уже во время свадебного путешествия в Италию. В 1895 году римская курия согласилась дать им развод. В 1904 году женился на своей племяннице Марии Бабской.

Посетив США (1876—1879), опубликовал «Письма из путешествия» (1876—1878). По возвращении в Европу некоторое время жил в Париже, в 1879 году был во Львове, затем побывал в Венеции и Риме. С тех пор много путешествовал, многократно меняя место жительства (Австрия, Англия, Италия, Литва, Франция, Швейцария, в 1886 году — Румыния, Болгария, Турция, Греция, в 1891 — Египет и Занзибар, а также в др. странах). В 1900 году, в связи с 25-летием литературной деятельности, Сенкевичу было подарено имение Обленгорек (Oblęgorek) в гмине Стравчин в Келецком повяте, приобретённое на собранные общественностью средства (сейчас — музей писателя).

Большим успехом у театральной публики пользовались драматические переработки произведений автора, сделанные Софией Меллеровой совместно с Яном Канти Галасевичем.

С началом Первой мировой войны выехал в Швейцарию. Возглавил Комитет помощи жертвам войны в Польше. После смерти Сенкевича в Веве (Швейцария) его прах первоначально был захоронен в местном католическом храме, а в 1924 году перенесён в Варшаву и погребён в крипте кафедрального собора Св. Иоанна Крестителя.