Варгас Льоса родился в семье среднего достатка, его отец, водитель автобуса, вскоре развёлся с супругой и оставил её на попечении деда Марио, почётного консула Перу в боливийском городе Кочабамба. Там Марио провёл первые годы жизни. Известно, что отец писателя имел двух внебрачных детей от любовницы-немки; следовательно, Эрнесто и Энрике Варгасы приходятся нобелевскому лауреату единокровными братьями.

Консул Льоса владел хлопковыми плантациями и обеспечивал свою дочь и внука всем необходимым, строго воспрещая, однако, информировать мальчика о судьбе его отца. Тем не менее в 1946 году супруги Варгас возобновили совместную жизнь и поселились в Лиме, где Марио окончил сначала воскресную школу, а затем по настоянию отца был зачислен в военное училище имени Леонсио Прадо, впоследствии выведенное им в романе «Город и псы». Жизнь в училище настолько опротивела Марио, что за год до выпуска он бросил учёбу и устроился журналистом в провинциальную газету «La Industria», выходившую в городке Пьюра. В 1953 году Варгас Льоса поступил на филологический факультет университета Сан-Маркос, но вскоре уехал в Европу, получил стипендию Мадридского университета и в 1958 году защитил там диссертацию о творчестве Рубена Дарио.

В 1960 году Варгас Льоса переехал в Париж, где ему обещали предоставить новый грант на литературные исследования. К этому времени он уже состоял в гражданском браке с кузиной Хулией Уркиди, которая была старше его на 10 лет. Хулия Уркиди позже стала прототипом героини романа «Тётушка Хулия и писака». Гранта Варгас Льоса не получил, но возвращаться в Мадрид отказался и осел в Париже, где тесно сотрудничал с Хулио Кортасаром, а также работал журналистом на радио и телевидении. В 1964 году Варгас Льоса и Уркиди расстались. Годом позже Марио женился на второй своей кузине Патрисии, родившей ему троих детей. Один из них, Альваро Варгас Льоса (род. 1966), также стал писателем и публицистом. В 1969—1970 годах Варгас Льоса недолго жил и преподавал в Англии и Испании, после чего профессионально занялся литературной деятельностью. В 1968 году писатель побывал с визитом в СССР..

Исследование «мифов диктатуры» в латиноамериканских обществах было продолжено Варгасом Льосой в романе «Праздник Козла» (2001), где писатель подробно исследует эпоху и социальные последствия правления жестокого диктатора Доминиканской Республики Рафаэля Трухильо. Это самое обширное и сложное произведение писателя со времён выхода «Войны конца света». Действие разворачивается в трёх событийных пластах: первая сюжетная линия повествует о возвращении доминиканской беженки на родину через 30 лет после убийства Трухильо в 1961 году, во второй сделана попытка реконструкции этого покушения в стиле классического американского политического триллера, третья посвящена последним годам жизни самого Трухильо.

Не обошёл Варгас Льоса вниманием и авторитарные режимы других регионов планеты. В начале иракской кампании против режима Саддама Хусейна писатель впервые со времён своих юношеских выступлений резко раскритиковал международную политику США и союзников, хотя сегодня он всё же считает, что война, по крайней мере, «избавила иракцев от тирании». По мнению писателя, ответная европейская враждебность вовсе не тот противовес, который необходим Соединённым Штатам.

25 ноября 2021 года избран во Французскую академию и занял кресло № 18, остававшееся вакантным после смерти Мишеля Серра (ради 85-летнего Льосы «бессмертные» сделали исключение из установленного в 2010 году правила о возрастном цензе — новые академики должны быть не старше 75 лет). Льоса никогда не писал на французском языке, хотя бегло на нём говорит (в 1959 году он эмигрировал во Францию), но статут Академии не содержит требования к языку произведений кандидата.

Умер 13 апреля 2025 года в Лиме в возрасте 89 лет.