Родился 6 октября 1931 года в Москве в семье партийных работников. Сеф — партийный псевдоним отца, Семёна Ефимовича Фаермарка.

В 1936 году родителей Р. С. Сефа репрессировали. Отец был расстрелян, а мать отправлена в лагеря. Мальчик остался на попечении у бабушки.

В 1946 году Романа с матерью, вернувшейся из заключения, выслали в город Малоярославец, где они прожили три года.

После окончания школы перепробовал множество профессий. Работал и водителем автобуса Союза писателей.

В 1951 году был репрессирован по статье 58-8; 58-1а; 58-10. Один год провёл в одиночной камере. Пять лет жил на поселении в Караганде. Здесь выучил английский язык и начал заниматься стихотворным и прозаическим переводом.

В 1956 году был реабилитирован.

Учился на факультете журналистики МГУ имени М. В. Ломоносова, но университет так и не окончил.

Член СТД СССР , член СП СССР .

В его переводе опубликованы произведения У. Уитмена, американские модернисты, биография Джона Констебля, перевод мюзикла «Моя прекрасная леди» и множество других.

Широко известны стихи и пьесы Романа Сефа, написанные им для детей. Изданы 30 поэтических книг общим тиражом более десяти миллионов экземпляров, среди которых «Шагают великаны», «Речной трамвай», «Голубой метеорит», «Если не веришь», «Я сам», «Моя песенка», «Кто придумал алфавит» и другие.

Почётный диплом в Международном совете по детской книге получила книга «Храбрый цветок», оформленная В. В. Хлебниковой.

Сеф разрабатывает новые формы книг для детей. Например, в книжке-игре «Я сам» есть задания, мини-анкеты, вопросы, стихи.

Спектакли по его пьесам поставлены более чем в 30 театрах, среди них: «Емелино счастье» и «Две Бабы-Яги».

Умер 20 февраля 2009 года. Похоронен в Москве на Кунцевском кладбище.