Отец работал на железной дороге, участвовал в революционном движении. Мать занималась домашним хозяйством. В 1906 семья переехала в Сызрань, где будущий писатель учился в гимназии, участвовал в большевистском подполье.

В 1916 году был арестован за революционную пропаганду. После освобождения в августе 1917 мобилизован в армию и направлен в Павловское военное училище в Петрограде.

После Октябрьской революции отправился в Сызрань и в августе 1918 попал по мобилизации в Оренбургское военное училище, которое после захвата города РККА было эвакуировано в Иркутск. После десятимесячной учёбы получил чин подпоручика. С лета 1919 служил в колчаковской армии.

В октябре перешёл к красным, а в конце года перенёс сыпной тиф. В Канске, где он выздоравливал в доме своей будущей жены, он и написал свой первый роман «Два мира», о котором положительно отзывались Ленин и Максим Горький. Роман зачитывали вслух в воинских частях.

Это, вероятно, первое столь объёмное произведение в литературе советского периода представляет собой не художественный текст со сквозным действием, а мозаикообразную хронику времён гражданской войны в Сибири. Автор весьма тенденциозно, в партийном духе изображает Белую армию: в романе много натуралистических сцен, жестокости, много символики и резких контрастов.

— Вольфганг Казак

После выздоровления работал в канской армейской газете «Красная звезда», писал очерки, корреспонденции, рассказы. В 1922 году демобилизовался из армии, а в 1923 году стал «председателем и секретарём» недавно созданного журнала «Сибирские огни».

В 1923 году Зазубрин написал повесть «Щепка» о работе ЧК и красном терроре. Основой повести послужили беседы автора с сотрудниками ЧК, непосредственными участниками и исполнителями «красного террора» в Сибири. Она была опубликована только в 1989 году. Повесть «Общежитие» (1923 год) была подвергнута разгромной критике Г. Лелевичем: «У нас не было ещё такого позорного, отвратительного, слюнявого пасквиля на революцию, на коммунистическую партию».

В журнале «Сибирские огни» Зазубрин проработал ответственным секретарём 6 лет — до 1928 года, участвовал в становлении советской литературы в Сибири. Он много ездил по этому региону, стягивал для работы в журнале писателей и поэтов со всей Сибири.

В 1928 году входил в редакционную коллегию новосибирского журнала «Настоящее». В этом же году был исключён из ВКП(б) за участие во внутрипартийной оппозиции.

Е. Пермитин, живший в то время в Барнауле, вспоминал:

«Я знал, что Зазубрин, даже яростнее, чем директор Сибкрайиздата Басов, по всем городам и весям стягивал к „Сибирским огням“ талантливых поэтов, прозаиков и критиков… Ещё в Усть-Каменогорске я получил от Зазубрина письмо, в котором он интересовался сотрудниками литературного отдела „Охотника Алтая“ и предложил обмениваться журналами».

Поддержал Зазубрин и известного алтайского учителя А. Топорова.

С 1928 года до конца жизни Зазубрин работал в Москве, в Гослитиздате и журнале «Колхозник». Здесь же был написан и опубликован в «Новом мире» (1933), а через год отдельным изданием его роман «Горы», о коллективизации на алтайском материале. С 1934 по 1936 год — редактор литературно-художественного отдела журнала «Колхозник». Одним из первых получил государственную дачу в писательском посёлке Переделкино.

В 1937 году с женой был арестован органами НКВД за принадлежность к диверсионно-террористической организации правых. 28 сентября 1937 года был расстрелян.